Khi Pompey nắm quyền phụ trách cuộc chiến tranh ở phía Đông, ông mở lại cuộc đàm phán với Phraates III, họ đã đi đến một thỏa thuận và quân đội của cả La Mã và Parthia đã xâm lược Armenia vào năm 66/65 TCN, nhưng ngay sau đó đã một tranh chấp phát sinh về biên giới sông Euphrates giữa Roma và Parthia. Pompey từ chối công nhận danh hiệu "Vua của các vị vua" cho Phraates, và đưa ra sự phân xử về tranh chấp giữa Tigranes và vua Parthia đối với Corduene. Cuối cùng, Phraates đã khẳng định lại sự thống trị của ông ta đối với vùng Lưỡng Hà, trừ các vùng phía tây của Osroene, mà đã trở thành một nước chư hầu của La Mã.[6]

Vào năm 53 TCN, Crassus đã chỉ huy một cuộc xâm lược vào vùng Lưỡng Hà, với kết quả thảm khốc trong trận Carrhae, đây là thất bại tồi tệ nhất đối với người La Mã kể từ sau trận Cannae, Crassus và con trai ông, Publius, đã bị đánh bại và bị giết bởi một đội quân Parthia dưới quyền tướng Surena. Phần lớn lực lượng của ông giết hoặc bị bắt làm tù binh, trong số 42.000 người, khoảng một nửa đã tử trận, một phần trong số đó đã rút về được Syria, và phần còn lại trở thành tù binh chiến tranh[7] Một năm sau, người Parthia đã phát động các cuộc đột kích vào Syria, và trong năm 51 TCN, thái tử Pacorus cùng tướng Osaces đã tiến hành một cuộc xâm lược lớn, nhưng quân đội của họ lại bị rơi vào một cuộc phục kích của người La Mã dưới quyền Cassius gần Antigonea và Osaces đã bị giết chết.[8]

Trong cuộc nội chiến của Caesar, người Parthia đã không có hành động gì, nhưng họ vẫn duy trì quan hệ với Pompey. Sau khi Pompey thất bại và qua đời, một lực lượng dưới quyền Pacorus đã tới trợ giúp cho viên tướng của phe Pompey, Caecilius Bassus, người đã bị quân đội phe Caesar bao vây tại thung lũng Apamea. Với việc cuộc nội chiến kết thúc, Julius Caesar đã xây dựng kế hoạch cho một chiến dịch chống lại Parthia, nhưng vụ ám sát ông đã ngăn chặn cuộc chiến tranh. Trong cuộc nội chiến của những người giải phóng tiếp theo sau đó, người Parthia tích cực hỗ trợ Brutus và Cassius, và phái một đạo quân tới chiến đấu cho họ trong trận Philipii vào năm 42 TCN.[9]

Sau thất bại này, người Parthia dưới sự chỉ huy của Pacorus lại tiếp tục xâm chiếm lãnh thổ của La Mã trong năm 40 TCN cùng chung với Quintus Labienus, một vị tướng La Mã trước kia ủng hộ Brutus và Cassius. Họ nhanh chóng tràn qua Syria, và đánh bại quân đội La Mã trong tỉnh, tất cả các thành phố bờ biển với ngoại lệ là thành Tyre đã đón nhận người Parthia. Pacorus sau đó tiến vào xứ Judea của nhà Hasmonea và lật đổ chính quyền chư hầu La Mã của vua Hyrcanus II rồi đưa người cháu trai của ông ta là Antigonus (40-37 TCN) lên thay thế.

Trong khi đó Marcus Antonius đã phái Ventidius tới chống lại Labienus vốn đang tấn công Anatolia. Labienius nhanh chóng đánh đuổi trở lại Syria bởi quân đội La Mã, và mặc dù các đồng minh Parthia của ông ta đã đến hỗ trợ, ông ta đã bị đánh bại, bị bắt làm tù binh và sau đó bị hành quyết. Sau khi phải đón nhận thêm một thất bại khác gần Cổng Syria, người Parthia rút khỏi Syria. Họ chỉ quay trở lại vào năm 38 TCN, nhưng đã bị Ventidius đánh bại hoàn toàn và bản thân Pacorus thì cũng tử trận. Ở Judea, Antigonus đã bị Herod lật đổ với sự giúp đỡ của người La Mã trong năm 37 TCN.[10]

Sự kiểm soát của người La Mã đối với Syria và Judea đã được phục hồi, Marcus Antonius sau đó đưa một đội quân đông đảo tiến vào Azerbaijan, nhưng đoàn thiết bị công thành của ông và đội quân hộ tống của nó đã bị cô lập và bị xóa sổ, trong khi các đồng minh Armenia của ông ta lại đào ngũ. Không đạt được tiến triển nào trong việc chống lại các vị trí của người Parthia, người La Mã đã rút lui với tổn thất nặng nề. Trong năm 33 TCN, Antonius một lần nữa có mặt ở Armenia và thiết lập một liên minh với vua Media chống lại với cả Octavius và người Parthia, nhưng những mối bận tâm khác buộc ông ta phải rút, để lại toàn bộ khu vực nằm dưới sự kiểm soát của Parthia.[11]